(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211182759.7 (22)申请日 2022.09.27 (71)申请人 四川大学 地址 610000 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 肖宇　谭裕洁　冯静　王梓霏　 包崇云　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 李高峡　张娟 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 31/05(2006.01) A61P 1/02(2006.01)A61P 3/10(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种载白藜芦醇的介孔二氧化硅纳米粒子 及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种载白藜芦醇的介孔二氧 化硅纳米粒子， 所述介孔二氧化硅纳米粒子是经 氨基化、 羧基化的介孔二氧化硅纳米粒子； 所述 白藜芦醇通过酯化反应固定于介孔二氧化硅纳 米粒子中。 本发明白藜芦醇 ‑介孔二氧化硅纳米 粒子， 通过氨基化 ‑羧基化‑酯化将白藜芦醇接枝 于介孔二氧化硅纳米粒子中， 呈现椭圆、 球形形 态， 粒径约80n m。 接枝成功的载白藜芦醇 ‑介孔二 氧化硅纳米粒子具有稳定的自由基清除能力和 抗炎效果， 且作用时间较长， 有效克服了白藜芦 醇不稳定， 作用时间短的缺点， 优于直接使用白 藜芦醇以及现有技术中的基于介孔二氧化硅载 白藜芦醇纳米 体系， 具备实际推广应用价 值。 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 CN 115350164 A 2022.11.18 CN 115350164 A 1.一种载白藜芦醇的介孔二氧化硅纳米粒子， 其特征在于： 所述介孔二氧化硅纳米粒 子是经氨基化、 羧基化的介孔二氧化硅纳米粒子； 所述白藜芦醇通过酯化反应固定于介孔 二氧化硅纳米粒子中。 2.根据权利要求1所述的介孔二氧化硅纳米粒子， 其特征在于： 所述介孔二氧化硅纳米 粒子的粒径小于 500nm， 优选80nm。 3.权利要求1或2所述的介孔 二氧化硅纳米粒子在制备治疗牙周炎的药物中的用途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特 征在于： 所述药物是治疗糖尿病型牙周炎的药物。 5.一种制备权利要求1所述介孔二氧化硅纳米粒子的方法， 其特征在于： 它包括如下步 骤： 1)氨基化介孔 二氧化硅纳米粒子 取介孔二氧化硅纳米粒子， 分散于甲苯中， 加3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷搅拌， 离心， 取沉 淀， 加入含3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯中反应， 收集固体， 醇洗， 离心， 干燥， 即得氨基化 介孔二氧化硅纳米粒子； 2)羧基化介孔二氧化硅纳米粒子取步骤1)所得氨基化介孔二氧化硅纳米粒子， 加甲苯 搅拌匀， 再加琥珀酸反应， 过 滤， 收集固体， 醇洗， 干燥， 即得羧基化介孔 二氧化硅纳米粒子； 3)接枝白藜 芦醇于介孔 二氧化硅纳米粒子 取步骤3)所得羧基化介孔二氧化硅纳米粒子， 分散于二甲亚砜中， 加N,N' ‑羰基二咪唑 反应， 再加4 ‑二甲氨基吡啶和白藜 芦醇反应， 离心， 取固体， 用PBS溶 液洗涤， 干燥， 即得。 6.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于： 步骤1)所述介孔二氧化硅纳米粒子、 甲苯、 3‑氨丙基三乙氧基硅烷和含3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯的质量体积比为0.5～5g： 8 0mL： 0.75mL： 80mL； 所述含3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯中3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷的浓度为50 μ L/mL。 7.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于： 步骤1)所述搅拌的温度为60℃， 时间为 20h； 所述反应的条件为： 先6 0℃反应12h， 再 70℃反应2h； 所述干燥的温度为80℃。 8.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于： 步骤2)所述氨基化介孔二氧化硅纳米粒 子、 甲苯和琥珀酸的质量体积比为0.5～5g： 80mL： 150mg； 所述拌匀的温度为50℃； 所述反应 的温度为25～3 0℃， 时间20～3 0h； 所述干燥 为真空干燥。 9.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于： 步骤3)所述羧基化介孔二氧化硅纳米粒 子、 二甲亚砜、 N,N' ‑羰基二咪唑、 4 ‑二甲氨基吡啶和白藜芦醇的质量体积比为1g： 60mL： 0.4g： 0.5g： 1.5g； 所述加N,N' ‑羰基二咪唑反应的条件为： 60℃搅拌4h； 所述加4 ‑二甲氨基 吡啶和白藜 芦醇反应的条件为25～3 0℃搅拌24h； 所述干燥 为冷冻干燥。 10.根据权利要求5～9任一项所述的方法， 其特征在于： 步骤1)所述介孔二氧化硅纳米 粒子是以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂， 正硅酸乙酯为硅源制备而成。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115350164 A 2一种载白藜芦醇的介 孔二氧化硅纳米粒子及其应用 技术领域 [0001]本发明具体涉及一种载白藜 芦醇的介孔 二氧化硅纳米粒子 。 背景技术 [0002]牙周炎是一种常见的口腔疾病， 临床表现为牙龈炎症、 牙周袋形成、 牙周附着丧 失、 牙槽骨吸收、 牙齿松动、 脱落等。 糖尿病是一种以高血糖为主要 特征的全身代谢性疾病， 其发病可累及 多个器官， 已成为致残 率、 死亡率仅次于肿瘤和心血管病的第三大疾病。 最新 研究表明， 糖尿病与牙周炎之间存在明确的双向关系， 牙周炎被视为糖尿病的第六大并发 症。 糖尿病患者牙周炎患病率更高， 且炎症状况更加严重， 另一方面， 牙周炎会导致患者的 胰岛素耐受性增加， 降低机体的血糖代谢能力， 从而显著提升糖尿病及一些非口腔类并发 症的发病几率。 [0003]白藜芦醇(Resveratrol,RSV)是含苯环和酚羟基结构的一种天然小分子， 具有强 大的抗氧化功 能， 可通过调节内源性抗氧化应激通路诱导产生一系列重要的抗氧化酶， 比 如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等等， 促进自由基清除， 在治疗糖尿病牙周炎方 面具有应用前景。 此外RSV还表现出可靠的抗炎作用， 对心肌炎、 气管炎、 结肠炎等疾病具有 一定治疗效果， 可以降低IL ‑6和TNF‑α 等炎症因子表达， 另一方面， RSV可通过多种途径改善 机体血糖代谢能力， RSV对糖尿病及其并发症如糖尿病性的心血管疾病、 肾病、 视网膜病变 等均具有良好的治疗效果， 但RSV存在水溶性差、 代谢迅速和血浆半衰期短等缺点， 限制了 它在临床上的应用， 因此需要通过 特殊载药手段提升其稳定性， 加强其药理作用。 [0004]专利CN104367552公开了一种载RSV的氨基修饰介孔二氧化硅纳米粒， 仅提高了 RSV的载药量和生物利用度， 但对白藜 芦醇的稳定性和缓释效果 提升仍不理想。 发明内容 [0005]为解决上述问题， 本发明提供了一种载RSV的介孔二氧化硅纳米粒子(RSV ‑loaded  mesoporous  silica nanoparticles,MSN ‑RSV)， 所述MSN是经氨基化、 羧基化的MSN； 所述 RSV通过酯化反应固定 于MSN中。 [0006]进一步地， 所述MSN的粒径小于 500nm， 优选80nm。 [0007]本发明还提供了一种前述的MSN ‑RSV在制备治疗牙周炎的药物中的用途。 [0008]进一步地， 所述药物是治疗糖尿病型牙周炎的药物。 [0009]本发明还提供了一种前述MSN ‑RSV的制备 方法， 它包括如下步骤： [0010]1)氨基化介孔 二氧化硅纳米粒子(MSN ‑NH2) [0011]取MSN， 分散于甲苯中， 加3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷搅拌， 离心， 取沉淀， 加入含3 ‑氨 丙基三乙氧基硅烷的 甲苯中反应， 收集固体， 醇洗， 离心， 干燥， 即得MSN ‑NH2； [0012]2)羧基化介孔 二氧化硅纳米粒子(MSN ‑COOH) [0013]取步骤1)所得MSN ‑NH2， 加甲苯搅拌匀， 再加琥珀酸反应， 过滤， 收集 固体， 醇洗， 干 燥， 即得MSN ‑COOH；说　明　书 1/6 页 3 CN 115350164 A 3