(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210936557.0 (22)申请日 2022.08.05 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属协和 医院 地址 430000 湖北省武汉市解 放大道127 7 号 (72)发明人 王慧　张进祥　张琪　李静蕾　 陈子涵　 (74)专利代理 机构 武汉信合红谷知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 42264 专利代理师 蒋明 (51)Int.Cl. A61K 31/497(2006.01) A61P 11/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) G01N 33/574(2006.01) (54)发明名称 ATR抑制剂VE -822在治疗肺腺癌中的应用 (57)摘要 本发明涉及ATR抑制剂VE ‑822在治疗肺腺癌 中的应用。 本发明从分子、 细胞和动物等水平探 讨ATR抑制剂VE ‑822抑制肺腺癌的具体作用机 制。 并提出ATR抑制剂VE ‑822除了作为ATR信号通 路的抑制剂外， 还可激活去泛素化酶OTUD1， 抑制 肺腺癌细胞增殖、 迁移和侵袭， 抑制裸鼠皮下肺 腺癌生长， 表明VE ‑822可激活去泛素化酶OTUD1 用于治疗肺腺癌。 权利要求书1页 说明书9页 附图6页 CN 115300512 A 2022.11.08 CN 115300512 A 1.ATR抑制剂VE ‑822在治疗肺腺癌中 的应用， 所述VE ‑822的CAS号:1232416 ‑25‑9,分子 式为:C24H25N5O3S， 其特征在于， 所述ATR抑制剂VE ‑822的用药靶 标为去泛素化酶OTUD1， 通 过激活去泛素化酶OT UD1， 抑制肺腺癌细胞增殖、 迁移和侵 袭。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述去泛素化酶OTUD1通过调节FHL1蛋白的 稳定性来抑制肺腺癌细胞增殖、 迁移和侵 袭。 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述去泛素化酶OTUD1是肺腺癌中FHL1蛋白 的去泛素化酶， 通过OTU结构域与FHL1蛋白相互作用， 并通过酶活性位点C320去泛 素化FHL1 蛋白， 稳定FHL1蛋白的表达 。 4.如权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述FHL1蛋白在肺腺癌患者样本中表达下 调， 所述FHL 1蛋白的表达量与肺腺癌患者生存率呈正相关， 所述去泛 素化酶OTUD1通过稳定 所述FHL1蛋白的表达参与肺腺癌的发生发展。 5.去泛素化酶OTUD1作为靶分子筛选肺腺癌防治药物中的应用， 其特征在于， 所述药物 包含所述去泛素化酶OTUD1过表达的基因治疗药物或所述去泛素化酶OTUD1的激活剂或类 似物。 6.如权利 要求5所述的应用， 其特征在于， 所述药物为VE ‑822的化合物或其药学上可接 受的盐与另外的治疗剂相结合。 7.如权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述药物配置成凝胶剂、 透皮贴剂、 可注射流 体、 丸剂、 胶囊剂。 8.去泛素化酶OT UD1作为肺腺癌分子诊断标志 物的应用。 9.去泛素化酶OT UD1作为靶分子 筛选肺腺癌分子诊断标志 物的应用。 10.去泛素化酶OT UD1作为检测指标在评价肺腺癌中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115300512 A 2ATR抑制剂VE ‑822在治疗肺腺癌中的应用 技术领域： [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 具体涉及ATR抑制剂VE ‑822在治疗肺腺癌中的应 用。 背景技术： [0002]在全世界， 癌症都是导致死亡的主要原因。 根据世界卫生组织(World Health   Organization， WHO)2 019年的报告， 癌症在112 个国家的70岁以下人群中是排名第一或第二 的死因， 在23个国家中则排名第三或第四， 癌症作为主 要的死因日益 突出。 [0003]目前， 在开发抗肿瘤药物方面， 尤其是免疫治疗和靶向治疗领域取得了重大进展。 许多癌症的靶向治疗是抑制促进肿瘤生长的蛋白质活性的小分子靶向药或单克隆抗体。 但 是， 肿瘤细胞会通过靶蛋白的过表达和/或在 靶蛋白中获得新突变， 从而产生耐药性。 因此， 研究人员已经开始探索一种替代疗法， 通过调节蛋白质的表达水平而不是蛋白质活性来调 节蛋白质功能。 其中， 泛素 ‑蛋白酶体系统(ubiquitin ‑proteasome  system， UPS)在调节蛋 白质表达水平上发挥重要作用， 去泛素化酶是UP S的重要组成部分。 [0004]VE‑822是一种ATR抑制剂， ATR通常被激活用于单链断裂 或响应一般复制应激。 ATR 抑制剂会消耗核苷酸， 通过促进停滞复制叉的断裂和/或通过抑制其修复， 干扰DNA复制。 VE‑822抑制DNA损伤修复， 通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤进展。 在晚期实体瘤中进行的 Ⅰ期临 床实验已经完成， 证明了VE ‑822 在人体内是安全、 可耐受的， 并观察到靶点参与和初步抗 肿瘤反应。 但尚未有VE ‑822对于去泛素化酶的作用机制的研 究。 本发明阐明了VE ‑822靶向 去泛素化酶OTUD1抑制肺腺癌的分子机制， 为临床预防或治疗肺腺癌提供了新的分子靶标 及治疗策略。 发明内容： [0005](一)解决的技 术问题 [0006]针对上述背景， 本发明从分子、 细胞和动物等水平探讨ATR抑制剂VE ‑822 抑制肺 腺癌的具体作用机制。 并提出ATR抑制剂VE ‑822除了作为ATR信号通路的抑制剂外， 还可激 活去泛素化酶OTUD1， 抑制肺腺癌细胞增殖、 迁移和侵袭， 抑制裸鼠皮下肺腺癌生长， 阐明了 VE‑822靶向去泛 素化酶OTUD1抑制肺腺癌的分子机制， 表明VE ‑822可激活去泛素化酶OTUD1 用于制备治疗肺腺癌的药物， 为临床预防或治疗肺腺癌提供了新的分子靶标及治疗策略。 [0007](二)技术方案 [0008]为解决上述技术问题， 本发明采用如下技术方案： ATR抑制剂VE ‑822在治疗肺腺癌 中的应用， 所述V E‑822的CAS号:12 32416‑25‑9,分子式为:C24H2 5N5O3S， 所述V E‑822的用药 靶标为去泛素化酶OTUD1， 通过激活去泛素化酶OTUD1， 抑制肺腺癌细胞增殖、 迁移和侵袭。 所述VE‑822具有以下 结构式：说　明　书 1/9 页 3 CN 115300512 A 3