(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211136901.4 (22)申请日 2022.09.19 (71)申请人 山东大学齐鲁医院 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路107号 (72)发明人 孔北华　王守荣　宋坤　李英伟　 姚舒　苑存忠　闫实　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 李筝 (51)Int.Cl. A61K 31/365(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 37/02(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 pladienolide B与PD-L1抗体组合在肿瘤免 疫治疗领域的应用 (57)摘要 本发明涉及pladienolide  B与PD‑L1抗体组 合在肿瘤免疫治疗领域的应用。 卵巢癌是目前研 究威胁女性健康的恶性肿瘤， 一线治疗复发率 高， 预后情况较差， 单纯使用免疫治疗的效果不 理想， 采用标准化疗结合免疫治疗受到临床研究 的 重 视 。本 发 明 发 现 S F 3 B 1 的 抑 制 剂 pladienolide  B能够提高免疫细胞活性， 本发明 进一步提供了pla dienolide  B与PD‑L1抗体联合 用药， 可以显著增强免疫治疗的效果， 有望应用 于卵巢癌的临床治 疗。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 115414351 A 2022.12.02 CN 115414351 A 1.Pladien olide B作为免疫系统激活剂的应用。 2.一种药物组合物， 其特征在于， 所述组合物中至少包括： (a)SF3B1抑制剂， 或其药学 上可接受的盐； (b)免疫检查 点的单克隆抗体。 3.如权利 要求2所述药物组合物， 其特征在于， 所述SF3B1抑制剂为普拉地内酯类， 包括 普拉地内酯A ～G、 E7107或H 3B‑8800。 4.如权利 要求2所述药物组合物， 其特征在于， 所述免疫检查点包括但不限于PD ‑1、 PD‑ L1、 TIGIT、 LAG3、 TIM 3中的一种或几种的组合。 5.如权利要求3或4所述药物组合物， 其特征在于， 所述SF3B1抑制剂为剪接因子 SF3B117的剪接体抑制剂pladienolide  B， 所述免疫检查点单克隆抗体为PD ‑L1抗体； 所述 pladienolide B及PD‑L1抗体的使用方式包括同时施用、 分开或依序施用。 6.如权利要求2所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物适用于预防、 治疗或改 善肿瘤， 为包括但不限于卵巢癌、 乳腺癌、 宫颈癌、 肺癌、 胰腺癌中的一种。 7.如权利要求2所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物中， 还包括至少一种药 学上可接受的载体， 所述载体的实例包括但 不限于崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 助流剂、 稳定剂 和填充剂、 稀释剂、 着色剂、 调味剂和防腐剂。 8.如权利要求7所述药物组合物， 其特征在于， 所述药学上可接受 的崩解剂的实例包括 但不限于淀粉； 粘土； 纤维素； 海藻酸盐； 胶； 交联聚合物， 例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联 聚维酮， 例如来自International  Specialty  Products的POLYPLASDONE  XL； 交联羧甲基纤 维素钠或交联羧甲基纤维素钠， 例如来自FMC的AC ‑DI‑SOL； 和交联羧甲基纤维素钙； 大豆多 糖； 或瓜尔胶； 所述药学上可接受的粘合剂的实例包括但不 限于淀粉； 纤维素和其衍生物， 例如微晶 纤维素， 例如来自FMC的AVICEL  PH、 来自Dow  Chemical  Corp.(Midland,MI)的羟基丙基纤 维素、 羟基乙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素METHOCEL； 蔗糖； 右旋糖； 玉米糖浆； 多糖； 或 明胶； 所述药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的实例包括但不限于胶状二氧 化硅、 三硅酸镁、 淀粉、 滑石、 磷酸三钙、 硬脂酸镁、 硬脂酸铝、 硬脂酸钙、 碳酸镁、 氧化镁、 聚 乙二醇、 粉末状纤维素和微晶纤维素； 所述药学上可接受 的填充剂和药学上可接受 的稀释剂的实例包括但不限于糖粉、 可压 缩糖、 葡萄糖结合剂、 糊精、 右旋糖、 乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素、 粉末 状纤维素、 山梨 醇、 蔗糖 和滑石。 9.权利要求2 ‑8任一项所述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。 10.一种抗肿瘤药物， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物中， 权利要求2 ‑8任一项所述药物 组 合物作为活性治疗剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115414351 A 2pladienolide B与PD‑L1抗体组合在肿瘤免疫治疗领域 的 应用 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤免疫治疗药物技术领域， 具体涉及Pladienolide  B作为免疫系统 激活剂的应用及Pladien olide B与PD‑L1的药物组合在肿瘤免疫 治疗领域的应用。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]卵巢癌， 卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一。 2020年世界卫生组织 (World Health Organization， WHO)统计数据显示， 全球每年新确诊卵 巢癌病例约 为31.4 万例， 发病率居妇科恶性肿瘤第3位； 相关死亡病例约为20.7万例， 死亡率仅次于 宫颈癌， 居 第2位。 大部分卵巢癌患者确诊时已为晚期， 使用传统的一线标准化疗方案获益有限。 一线 治疗后复发的患者因缺少有效的二线治疗方案常预后较差。 有数据显示， 晚期卵巢癌患者 的5年生存率仅为30％。 因此， 探讨新方案以改善晚期卵巢癌患者的生存和预后是临床和基 础研究的重要课题。 随着肿瘤分子学研究的深入， 针对肿瘤相关分子通路的靶向药物已成 为重要治疗策略。 贝伐珠单抗是首个应用于卵巢癌的分子靶向药物， 开启了免疫治疗在卵 巢癌领域的应用， 目前， 以免疫检查点单抗为基础， 联合化疗、 其他分子靶向药物或抗肿瘤 免疫药物治疗卵巢癌 患者的新方案 探讨日益受到研究者的重 视。 [0004]SF3B1(splicing  factor 3b subunit 1,剪接因子3b亚基1)基因突变引起的异常 间接与多种恶性肿瘤相关， 美国弗雷德哈金森癌症研究中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心 等 研究机构的研究人员确定了SF3B1(splicing  factor 3b subunit 1,剪接因子3b亚基1)基 因突变如何促进很多癌症形成， 其中SF3B1是最为频繁发生突变的剪接因子编码基因。 pladienoli de B是靶向SF3B 1的剪接体抑制剂， 以往研究表明， 其可以诱导细胞凋亡， 但细 胞凋亡是非免疫原性的死 亡， 不能引起机体的免疫反应。 发明内容 [0005]基于上述技术背景， 本发明目的在于提供一种适用于卵巢癌的免疫联合治疗方法 及药物组合。 现有研究表 明Pladienolide  B能够诱导卵巢癌细胞焦亡从而抑制肿瘤发展， 本发明研究验证， Pladienolide  B能够活化巨噬细胞， 增强CD4+T细胞和CD8+T细胞在肿瘤 中的浸润比例， 通过激活免疫途径增强肿瘤免疫治疗效果。 本发明进一步的， 还提供了 Pladienolide B与PD‑L1的药物组合在肿瘤免疫 治疗中的应用。 [0006]本发明第一方面， 提供Pladien olide B作为免疫系统激活剂的应用。 [0007]上述Pladienolide  B(CAS号445493 ‑23‑2)还包括其药学上可接受的盐， 所述免疫 系统激活剂施用目的为增强对肿瘤细胞具有杀伤活性的免疫细胞， 如巨噬细胞、 T细胞、 NK 细胞等。说　明　书 1/4 页 3 CN 115414351 A 3