(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211143535.5 (22)申请日 2022.09.20 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 蒋晟　肖易倍　林健铭　王天雨　 章翔宇　张阔军　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 专利代理师 柏尚春 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 491/107(2006.01)C07D 491/048(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 SHP2&NAMPT双靶向化合物及其药物组合物 和用途 (57)摘要 本发明公开了一种SHP2&NAMPT双靶向化合 物及其药物组合物和用途， 所述双靶向化合物包 括结构通式如式 Ⅰ所示的化合物或其药学上可接 受的盐、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 立体 异构体、 前药或溶剂化合物， 可作为SHP2&NAMPT 双靶点活性抑制剂并用于制备抗肿瘤药物， 能有 效克服单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型 NAMPT抑制剂活性弱等 缺点。 权利要求书4页 说明书15页 CN 115521305 A 2022.12.27 CN 115521305 A 1.一种双靶向化合物， 其特征在于， 包括结构通式如式 Ⅰ所示的化合物或其药学上可接 受的盐、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 立体异构体、 前 药或溶剂化 合物： 其中， R1选自氢、 氘或卤素； R2、 R3和R4选自氢、 氘、 卤素、 羟基、 取代或未取代的氨 基、 取代 的C1‑6烷氧基、 取代或未取代的C1 ‑10烷基； 所述氨基、 C1 ‑10烷基和C1 ‑6烷氧基的取代基选 自卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 酰胺、 氰基、 烯烃、 炔烃、 C1 ‑10烷基、 C3 ‑8环烷基、 C3 ‑8环烷基氧 基、 3‑10元杂环基、 3 ‑10元杂芳基或C 6‑10芳基中的至少一种； q， s和t为0， 1， 2或3； X1， X2， X3， X4， X5和X6选自碳原子或氮 原子； Y1， Y2， Z1和Z2选自碳原子、 氧原子或氮 原子； Z3和Z4选自碳原子、 氧原子、 氮 原子或氢原子； 环A选自取代或未取代的5 ‑6元杂环、 苯环并3 ‑6元杂环或5 ‑6元杂环并3 ‑6元杂环； 所述 5‑6元杂环的取代基为卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 氰基、 烯烃、 酰胺中的至少一种； 环B是氢或包含Z3和Z4的C3‑8环烷基、 C3 ‑8环烷基氧基、 3 ‑10元杂环基、 3 ‑10元杂芳基、 C6‑10芳基； 所述C3 ‑8环烷基、 C3 ‑8环烷基氧基、 3 ‑10元杂环 基、 3‑10元杂芳基、 C6 ‑10芳基可 被下列基团的一个或多个取代： 卤素、 羟基、 羧基、 酰胺、 氰基、 硝基、 取代或未取代C1 ‑10烷 基、 取代或未取代的C1 ‑6烷氧基、 取代或未取代的氨基； 所述C1 ‑10烷基、 C1 ‑6烷氧基和氨基 的取代基选自卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 酰胺、 氰基、 烯烃、 炔烃、 C1 ‑6烷氧基或C1 ‑10烷基中的 至少一种； L是连接基团， 选自直链或支链的亚烷基链、 亚螺环基、 1， 4 ‑哌嗪亚基或者1， 3二炔亚 基， 所述L可被以下基团中的一个、 多个或任意组合中断一或多次： ‑O‑、‑CONH‑、 NHCO‑、‑ NHCONH‑、‑NH‑、‑S‑、 亚磺酰基、 磺酰基、 氨基磺酰基氨基、 亚炔基、 亚烯基、 亚环烷基、 亚芳 基、 6元亚杂环基或6元亚杂芳基； 所述L可被以下一个或多个基团取代： 卤素、 氨基、 羟基、 羧 基、 酰胺、 氰基、 烯烃、 炔 烃、 C1‑6烷氧基、 C1 ‑10烷基。 2.根据权利要求1所述的双靶向化 合物， 其特 征在于， 所述结构式 Ⅰ中： R1选自‑Cl、‑F； R2选自 ‑CH3或 R4选自 X1为N， X2为N， X3为C， X4为N， X5为C， X6为C； Y1， Y2为C； Z1， Z2为C； Z3， Z4为C或H； q为0， s为0或2， t为1或2；权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 115521305 A 2环A选自： L选自： 所述n＝0‑8。 3.根据权利要求1所述的双靶向化 合物， 其特 征在于， 所述 化合物包括：权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 115521305 A 3