(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210891482.9 (22)申请日 2022.07.27 (71)申请人 安徽医科 大学 地址 230022 安徽省合肥市蜀山区梅 山路 81号 (72)发明人 刘新华　石静波　刘明明　张兴星　 闫尧瑶　王宇蒙　肖云　江瀚　 佘梓濠　吴磊　 (74)专利代理 机构 合肥中博知信知识产权代理 有限公司 34142 专利代理师 管秋香 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方 法与用途 (57)摘要 本发明公开了一种3 ‑芳杂环取代苯基衍生 物及其制备方法与用途， 涉及药物化学技术领 域， 本发明借助计算机药物辅助设计技术， 通过 化合物分子库的筛选和基于化学结构修饰， 发现 并确定了以3 ‑芳杂环取代苯基为核心的结构骨 架进行“CDK8Type  II型抑制剂 ”的研发， 所述3 ‑ 芳杂环取代苯基衍生物经体外CDK8激酶活性筛 选， 结果显示其对CDK8表现出较强的抑制活性； 经体外肿瘤细胞活性筛选， 结果显示其对肿瘤细 胞表现出较强的抑制活性； 经体内抗肿瘤活性筛 选， 结果显示 其对结肠癌模型有效的治 疗作用。 权利要求书3页 说明书28页 附图1页 CN 115141197 A 2022.10.04 CN 115141197 A 1.一种3‑芳杂环取代苯基衍生物， 其特征在于， 所述3 ‑芳杂环取代苯基衍生物的结构 式如下所示： 其中， R2选自脂肪基、 苯基、 取代苯基、 苄基、 取代苄基、 苯乙基、 取代苯乙基、 吡啶基、 嘧 啶基、 哒嗪基中的任一种基团； X选自亚甲基、 乙基、 乙烯基、 甲氨基、 甲氧基、 甲硫基中的任一种基团； Y选自O、 N、 S中的任一种基团或不存在； R3选自吡啶、 吡啶并吡唑、 吡啶并吡咯、 吡嗪并吡咯、 异喹啉、 吲哚及其衍生物 中的任一 种基团。 2.权利要求1所述的3 ‑芳杂环取代苯基衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： (1)5‑溴‑7‑氮杂吲哚和频那醇酯发生Suzuk i‑Miyaura反应， 得到中间体M 0； (2)R2‑NH2和3‑溴苯甲酸或3 ‑溴苯乙酸发生 酰胺缩合反应， 得到中间体M1； (3)中间体M1和中间体M 0经Suzuk i反应， 得到化 合物1‑39， 67‑68； (4)化合物22发生卤代反应， 得到化 合物76‑78； (5)R2‑COOH和3‑溴苯乙胺发生 酰胺缩合反应， 得到中间体M2； (6)中间体M2和中间体M 0经Suzuk i反应， 得到化 合物40‑51； 权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115141197 A 2(7)R2‑NH2和三光气反应， 得到R2‑NCO； (8)3‑溴苯乙胺和R2‑NCO发生脲缩合反应， 得到中间体M 3； (9)中间体M 3和中间体M 0经Suzuk i反应， 得到化 合物52‑66； (10)R2‑NH2和氯乙酰氯反应， 得到中间体M4； (11) 和中间体M4发生亲核取代反应， 得到中间体M 5； (12)中间体M 5和中间体M 0经Suzuk i反应， 得到化 合物69‑71； (13) 和膦酰乙酸 三乙酯发生 Witting反应， 得到中间体M 6； (14)中间体M 6发生水解， 得到中间体M7； (15)中间体M7和R2‑NH2发生酰胺缩合反应， 得到中间体M8； (16)中间体M8和中间体M 0经Suzuk i反应， 得到化 合物73‑75； (17)化合物75发生双键还原反应， 得到化 合物72； (18) 经Suzuki ‑Miyaura反应得到中间体M9， 再与R3‑Br经suzuki反应， 得权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115141197 A 3