(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221082398 8.6 (22)申请日 2022.07.14 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 孟莎　王贯　杨翠　潘小利　帅雯　 卜发倩　 (51)Int.Cl. C07D 239/95(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种EGFR抑制剂的合成及应用 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药学技术领域， 尤其涉及 一种用于抑制EGFR的化合物及制备方法及应用， 作为靶向EGFR  L858R/T79 0M的化合物， 包 括如下 所示的化合物或其药学上可接受的盐。 本发明的 化合物或其药学上可接受的盐， 具有抑制EGFR   L858R/T790M的活性， 可以作为EGFR  L858R/ T790M的抑制剂， 具有 抗肿瘤活性， 能有效的抑制 肿瘤细胞的生长 。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 115124479 A 2022.09.30 CN 115124479 A 1.一种用于抑制EGFR的化合物， 其特征在于： 提供如下所示的化合物结构通式或其药 学上可接受的盐： 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： 结构式如式I所 示。 3.权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的 用途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤 药物为靶向EGFR  L858R/T790M 的抑制剂类药物。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物为治疗具有EGFR  L858R/ T790M过表达特点的肿瘤的药物。 6.一种药物组合物， 其特征在于： 它是包含有效剂量的权利要求1～2任一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐的制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115124479 A 2一种EGFR抑制剂的合成及应用 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药学技术领域， 尤其涉及一种用于抑制EGFR的化合物的合成及 其应用。 背景技术 [0002]表皮生长因子受体(epithelial  growth factor receptor， EGFR)是HER家族成员 之一。 EGFR为原癌基因c ‑erbB‑1的表达产物， 是一种跨膜酪氨酸激酶受体。 EGFR通过影响 PI3K/AKT等下游信号通路在细胞的生长、 增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 EGFR的 功能缺失或活性异常均会引起肿瘤、 糖尿病、 免疫缺陷及心血管疾病的发生。 特别的， EGFR 也已被确定为非小细胞肺癌的一个关键靶标。 [0003]现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂已发展至具有结合EGFR敏感突变和T790M突变位点 优势的第三代抑制剂， 但耐药性的出现导致其难以发挥理想的抗肿瘤作用。 本发明通过高 通量筛选技术， 设计并合成了一种靶向EGFR  L858R/T790M的抑制剂。 该抑制剂能够选择性 地抑制EGFR L858R/T790M蛋白及下游信号通路， 并在相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖 活性。 [0004]中国专利CN  201010179803.X的说明书中记载了一种2， 4 ‑二取代喹唑啉类化合 物、 及其制法和药物组合物与用途， 共中化合物、 其前体、 立体异构体和生理上可接受的盐 由通式(I)表示： 主要对Pin1酶的抑制。 [0005]Pin1抑制剂通常靶向C端的催化结构域， 这一结构域能够特异性的异构化pSer/ Thr‑Pro酰胺键， 诱导蛋白质的构象和功能发生变化， 因此， 这类抑制剂能够破坏pin1的功 能。 另一类抑制剂靶向pin1 的N端的WW结构域， 它们会使得WW结构域无法与含有pSer/Thr ‑ Pro肽段的底 物结合， 从而 使Pin1无法发挥作用。 [0006]而EGFR抑制剂通常靶向处于细胞内部的激酶结构 域， 这一结构域与激酶自身活性 密切相关， 该类化合物通过靶向ATP结合位点或其中的变构位点而抑制EGFR磷酸化从而影 响下游信号 通路及相关功能。 [0007]Pin1抑制剂和EGFR抑制剂的抑制剂靶向的结构域不同， Pin1抑制剂靶向的是Pin1 蛋白的催化结构域和WW结构域， 而EGFR靶向的是EGFR这一跨膜 蛋白中， 处于细胞内部的激 酶结构域。 另外， 这两类抑制剂发挥作用的方式不同， Pin 1抑制剂通过使Pin 1无法与底物结 合或破坏其异构化pSer/Thr ‑Pro底物的功能而发挥作用， 而EGFR抑制剂通过抑制EGFR的磷 酸化而使其处于失活状态， 从而无法对下游 底物进行激活。 [0008]因而， 对能抑制EGFR作用的抑制剂是 所需要。说　明　书 1/5 页 3 CN 115124479 A 3