(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210818159.9 (22)申请日 2022.07.13 (71)申请人 深圳大学 地址 518060 广东省深圳市南 山区南海大 道3688号 (72)发明人 黄鹏　江珊珊　林静　 (74)专利代理 机构 深圳市君胜知识产权代理事 务所(普通 合伙) 44268 专利代理师 刘芙蓉　温宏梅 (51)Int.Cl. A61K 38/44(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01)A61K 9/51(2006.01) (54)发明名称 一种交联纳米治 疗剂及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开一种交联纳米治疗剂及其制备 方法与应用， 交联纳米治疗剂由包括活性氧响应 型交联剂和功能性蛋白质的原料交联而成。 本发 明提供的交联纳米治疗剂在运输过程中， 功能性 蛋白质由于与ROS响应型交联剂交联， 功能性蛋 白质活性被抑制， 靶向至肿瘤部位后， 由于ROS响 应型交联剂具有ROS响应性， 肿瘤微环境中的双 氧水可裂解ROS响应 型交联剂， 使得ROS响应型交 联剂断键， 从而使组装的功能性蛋白质纳米粒解 散， 恢复功能性蛋白质的活性， 实现交联纳米治 疗剂活性的选择性控制。 本发明提供的交联纳米 治疗剂显著提高了功能性蛋白质的载药量和生 物利用度， 可选择性控制其功能性蛋白质活性， 从而实现肿瘤靶向性和选择性， 加大药物在肿瘤 部位的蓄积量， 提高疗效。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 115350266 A 2022.11.18 CN 115350266 A 1.一种交联纳米治疗剂， 其特征在于， 所述交联纳米治疗剂由包括活性氧响应型交联 剂和功能性蛋白质的原料交联而成。 2.根据权利要求1所述的交联纳米治疗剂， 其特征在于， 所述交联纳米治疗剂由活性氧 响应型交联剂和功能性蛋白质交联而成。 3.根据权利要求1所述的交联纳米治疗剂， 其特征在于， 所述活性氧响应型交联剂与功 能性蛋白质的质量比为51:1～70:1。 4.根据权利要求1所述的交联纳米治疗剂， 其特征在于， 所述活性氧响应型交联剂的结 构式为： 5.根据权利要求1所述的交联纳米治疗剂， 其特征在于， 所述功能性蛋白质选自葡萄糖 氧化酶、 乳酸氧化酶、 过氧化氢酶、 尿酸氧化 酶、 草酸氧化 酶、 蛋白质激酶、 透明质酸酶、 半乳 糖苷酶、 白蛋白、 铁蛋白、 乳清蛋白、 胶原 蛋白、 丝素蛋白、 脂蛋白、 凝血酶、 重组蛋白中的一 种或多种。 6.根据权利要求1所述的交联纳米治疗剂， 其特征在于， 所述交联纳米治疗剂为纳米颗 粒， 所述纳米颗粒的粒径为5 0～100nm。 7.一种如权利要求1 ‑6任一项所述的交联纳米治疗剂的制备方法， 其特征在于， 包括步 骤： 提供活性氧响应型交联剂和功能性蛋白质； 将所述活性氧响应型交联剂和 功能性蛋白质进行混合并搅拌， 得到所述交联纳米治疗 剂。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述将所述活性氧响应型交联剂和 功 能性蛋白质进行混合并搅拌的步骤具体包括： 将所述活性氧响应型交联剂加入到二甲基亚砜中， 得到溶 液A； 将所述功能性蛋白质加入到PBS缓冲液中， 得到溶 液B； 将所述溶 液B加入到所述溶 液A中进行混合并搅拌。 9.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述活性氧响应型交联剂的制备方法 包括步骤： 将巯基乙酸、 丙酮、 对甲基苯磺酸混合搅拌， 反应后得到第一 化合物； 将所述第一化合物、 硼氢化钠加入到四氢呋喃中， 然后加入碘， 反应后， 加入氢氧化钠 进行搅拌， 得到第二 化合物； 将所述第二化合物、 N,N' ‑羰基二咪唑加入到二氯甲烷中反应后， 得到所述活性氧响应 型交联剂。 10.一种如权利要求1 ‑6任一项所述的交联纳米治疗剂在制备治疗肿瘤制 剂中的应用， 和/或， 一种采用权利要求7 ‑9任一项所述的制备方法制备得到的交联纳米治疗剂在制备治 疗肿瘤制剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115350266 A 2一种交联纳米治疗剂及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及医用纳米材料领域， 尤其涉及 一种交联纳米治疗剂及其制备方法与应 用。 背景技术 [0002]纳米平台是一个集成了各种功能组件的系统， 包括纳米载体和负载的功能分子。 根据纳米载体的组成成分， 纳米平台可分为多种类型， 可包括无机载体和有机载体。 其中， 无机载体包括金银等贵金属纳米粒子、 介孔二氧化硅、 磁性纳米粒和碳等； 有机载体包括有 机金属框架、 聚合物和脂质体等。 但是， 无机载体具有难降解， 代谢负担大， 生物安全性较差 等缺点， 限制 了其在临床中的应用。 基于有机材料 的纳米平台由于良好的生物安全性和生 物可降解性， 具有 更为广泛的临床 应用前景， 许多 药物输送系统已被批准用于临床治疗， 如 盐酸阿霉素脂质体(Doxil)， 并且更多的纳米药物输送系统正处于临床试验阶段。 但是， 这 些纳米载体的载药量有限， 生物利用度仍然较低， 限制 了纳米平台在临床上更加深入的应 用。 [0003]蛋白质作为人体 的重要组成部分， 由20种不同比例的氨基酸组成， 具有不同的特 性和功能。 基于蛋白质的纳米平台是 由天然或人工修饰的蛋白质组装而成， 这些蛋白质可 以通过相同的蛋白质亚基 自组装， 也可以通过不同蛋白质的组合和组装而自组装。 由于蛋 白质具有良好的生物相容性和生物降解性， 因此基于蛋白质的纳米载体可以减少由载体本 身引起的全身毒性。 目前， 许多蛋白质已成功应用于纳米药物的递送， 主要包括铁蛋白、 白 蛋白、 小热激蛋白和弹性蛋白等。 此外， 在过去十年中， 功能性蛋白质在生物治疗技术中取 得了巨大 的进展。 但是， 对功能性蛋白质的靶向性以及活性的选择性控制一直是蛋白质疗 法的重要难题。 选择性地控制功 能性蛋白质活性， 使功能性蛋白质在运输过程中活性被抑 制， 而经过外源性刺激或内源性因素刺激之后恢复其活性， 这种技术非常欠缺。 因此， 亟需 设计制备 出更有效的关于功能性蛋白质的可控递送策略。 [0004]因此， 现有技 术还有待于改进和发展。 发明内容 [0005]鉴于上述现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种交联纳 米治疗剂及其制备 方法与应用， 旨在解决现有功能性蛋白质活性的选择性低、 疗效差的问题。 [0006]本发明的技 术方案如下： [0007]本发明的第一方面， 提供一种交联纳 米治疗剂， 其中， 所述 交联纳米治疗剂由包括 活性氧(ROS)响应型交联剂和功能性蛋白质的原料交联而成。 [0008]可选地， 所述交联纳米治疗剂由ROS响应型交联剂和功能性蛋白质交联而成。 [0009]可选地， 所述ROS响应型交联剂与功能性蛋白质的质量比为51:1～70:1。 [0010]可选地， 所述ROS响应型交联剂的结构式为：说　明　书 1/8 页 3 CN 115350266 A 3