(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211009662.6 (22)申请日 2022.08.22 (71)申请人 西安交通大 学 地址 710049 陕西省西安市碑林区咸宁西 路28号 (72)发明人 张杰　司茹　卢闻　潘晓艳　 单媛媛　王瑾　 (74)专利代理 机构 西安通大专利代理有限责任 公司 6120 0 专利代理师 安彦彦 (51)Int.Cl. C07D 231/56(2006.01) C07D 401/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/416(2006.01)A61K 31/4545(2006.01) (54)发明名称 一种可细胞内自组装的蛋白降解剂及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开一种可细胞内自组装的蛋白降 解剂及其制备方法和应用， 使用链接体将靶蛋白 配体Linifanib与靶蛋白配体S5中的一种和生物 正交基团降冰片烯连接， 获得带有生物正交基团 降冰片烯的靶蛋白配体； 通过连接链将四嗪基团 修饰在E3泛素连接酶配体上， 得到带有生物正交 基团四嗪的E3泛素连接酶配体； 通过分步给药的 方法， 使得带有生物正交基团降冰片烯的靶蛋白 配体与带有生物正交基团四嗪的E3泛素连接酶 配体先后进入细胞， 在细胞内发生生物正交反 应， 自组装形成蛋白降解剂。 本发明构建的细胞 内自组装蛋白降解剂的制备方法简单， 易于实 现， 并且收率较高， 克服了传统的蛋白降解剂的 缺陷， 能够用于制备治 疗癌症的药物中。 权利要求书2页 说明书12页 附图2页 CN 115385859 A 2022.11.25 CN 115385859 A 1.一种可细胞内自组装的蛋白降解剂， 其特 征在于， 该降解剂的结构式如下： 其中X＝1～6， R1＝CH3或Cl， R2＝F或H， R3为甲基或氢， R4为亚甲基或苯基， R6为亚甲基或 羰基， R5为亚甲基或 2.一种如权利要求1所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 包 括以下步骤： 通过链接体将靶蛋白配体Linifanib与降冰片烯连接， 或通过链接体将靶蛋白配体S5 与降冰片烯连接， 得到带有降冰片烯的靶蛋白配 体； 其中， 靶蛋白配 体S5的结构式如下： 通过连接链将四嗪基团修饰在E3泛素连接酶配体上， 得到带有四嗪的E3泛素连接酶配 体； 将带有降冰片烯的靶蛋白配体与带有四嗪的E3泛素连接酶配体先后进入细胞， 在细胞 内发生生物正交反应， 自组装形成可细胞内自组装的蛋白降解剂。 3.根据权利要求2所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有 降冰片烯的靶蛋白配体过程以下过程制得： 靶蛋白配体Linifanib与链接体经酰胺缩合反 应， 或靶蛋白配体与链接体经酰胺缩合反应， 得到带有Boc保护基化合物， 然后经氯化氢的 乙酸乙酯脱除Boc保护基， 再与5 ‑降冰片烯 ‑2‑羧酸进行酰胺缩合反应， 得到带有降冰片烯 的靶蛋白配 体。 4.根据权利要求2或3所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有降冰片烯的靶蛋白配 体的结构式如下： 其中， X＝1～6， R1＝CH3或Cl， R2＝F或H。 5.根据权利要求2所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有 四嗪的E3泛素连接酶配 体通过以下 过程制得： 将乙腈、 氰基化合物以及水合肼在三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸镍的作用下， 或将醋酸 甲脒、 氰基化合物以及水合肼在催化剂三氟甲磺酸锌的作用下， 经环化反应， 氧化脱氢， 形权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115385859 A 2成带有不同取代基的1,2,4,5 ‑四嗪类化合物， 然后在三氟乙酸的作用下脱去Boc 保护基， 再 通过连接链与E3泛素连接酶配体沙利度胺类似物连接， 形成带有四嗪的E3泛素连接酶配 体。 6.根据权利要求2或5所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有四嗪 的E3泛素连接酶配 体的结构式如下： 其中， R3为甲基或氢， R4为亚甲基或苯基， R6为亚甲基或羰基， R5为亚甲基或 7.根据权利要求2所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 蛋白 降解剂通过以下 过程制得： 将带有降冰片烯的靶蛋白配体溶液加入到含细胞的培养皿中孵育后， 再加入带有四嗪 的E3泛素连接酶配 体溶液， 孵育， 在细胞内经自组装形成蛋白降解剂。 8.一种如权利要求1所述的可细胞内自组装的蛋白降解剂在制备抗肿瘤药物中的应 用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 抗肿瘤药物为选择性诱导PDGFR ‑β 蛋白降 解的药物。 10.根据权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 抗肿瘤药物为 抗神经胶质瘤药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115385859 A 3