(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210865607.0 (22)申请日 2022.07.21 (71)申请人 华中师范大学 地址 430079 湖北省武汉市洪山区珞喻路 152号 (72)发明人 王明书　黄伟　龚溢　李子龙　 (74)专利代理 机构 北京润平知识产权代理有限 公司 11283 专利代理师 陈静 (51)Int.Cl. C07D 498/22(2006.01) A61K 31/529(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种吡唑取代的吡唑并嘧啶的TRK大环 化合 物和药物组合物及其应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域， 公开了一种吡唑 取代的吡唑并嘧啶的TRK大环化合物和药物组合 物及其应用， 该大环化合物具有式(I)所示的结 构。 本发明提供的具有式(I)所示结构的大环化 合物或其药学上可接受的盐， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶 剂化物、 代谢产物， 或其前药对TRK激酶的野生酶 和多种突变 体均表现出优异的抑制活性。 权利要求书2页 说明书11页 CN 115368380 A 2022.11.22 CN 115368380 A 1.一种具有式(I)所示结构的一种吡唑取代 的吡唑并嘧啶的TRK大环化合物或其药学 上可接受的盐， 或其立体异构体、 几何异构 体、 互变异构 体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物， 或其前 药， 其中， 在式(I)中， R1和R2各自独立 地选自H、 甲基、 三氟甲基； n为2‑6。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其中， 所述一种吡唑取代的吡唑并嘧啶的TRK大环化 合物为以下化合物中的至少一种， 或其药学上可接受的盐， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物， 或其前 药： 化合物1： 化合物2： 化合物3： 化合物4： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115368380 A 2化合物5： 化合物6： 化合物7： 化合物8： 3.一种药物组合物， 其包含药学上可接受 的载体、 赋形剂 或稀释剂， 以及作为活性成分 的权利要求1或2中所述的具有式(I)所示结构的一种吡唑取代的吡唑并嘧啶的TRK大环化 合物或其药学上可接受的盐， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合 物、 溶剂化物、 代谢产物， 或其前 药。 4.权利要求3所述的药物 组合物在制备用于预防和/或治疗TRK激酶受体介导的疾病的 药物中的应用。 5.权利要求1或2中所述的具有式(I)所示结构的吡唑取代的吡唑并嘧啶TRK化合物或 其药学上可接受的盐， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产 物， 或其前药， 或者权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿 瘤的药物中的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其中， 所述肿瘤为乳腺癌、 大肠癌、 肺癌、 甲状腺癌、 皮肤 癌、 骨癌、 黑色素瘤、 白血病、 唾液腺肿瘤、 神经内分泌肿瘤、 淋巴瘤、 脑肿瘤、 成神经细胞瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 间皮瘤、 食 管癌、 肺肉瘤、 成神经管细胞瘤、 成胶质细胞瘤、 结肠癌、 肝癌、 成 视网膜细胞瘤、 肾癌、 膀胱癌、 骨肉瘤、 胃癌、 子宫癌、 外阴癌、 小肠癌、 前列腺癌、 胆管癌、 输 尿管癌、 肾上腺皮质癌或头 颈部癌症中的至少一种。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115368380 A 3